The CHD4-related syndrome: a comprehensive investigation of the clinical spectrum, genotype-phenotype correlations, and molecular basis
2 Department of Clinical Genetics
3 MITOVASC - MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale
4 Kennedy Krieger Institute [Baltimore]
5 Department of Pediatrics
6 Universiteit Leiden = Leiden University
7 Department of Pathology and Laboratory Medicine [Philadelphia, PA, USA]
8 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
9 Division of Human Genetics, Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia
10 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
11 Service de génétique clinique
12 Ethox Centre, Department of Public Health and Primary Health Care
13 University of Manchester [Manchester]
14 Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust
15 Waseda University [Tokyo, Japan]
16 CHU Sainte Justine [Montréal]
17 Cancer Genetics Branch
18 Southampton General Hospital
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Résumé
PURPOSE: Sifrim-Hitz-Weiss syndrome (SIHIWES) is a recently described multisystemic neurodevelopmental disorder caused by de novo variants in CHD4. In this study, we investigated the clinical spectrum of the disorder, genotype-phenotype correlations, and the effect of different missense variants on CHD4 function.
METHODS: We collected clinical and molecular data from 32 individuals with mostly de novo variants in CHD4, identified through next-generation sequencing. We performed adenosine triphosphate (ATP) hydrolysis and nucleosome remodeling assays on variants from five different CHD4 domains.
RESULTS: The majority of participants had global developmental delay, mild to moderate intellectual disability, brain anomalies, congenital heart defects, and dysmorphic features. Macrocephaly was a frequent but not universal finding. Additional common abnormalities included hypogonadism in males, skeletal and limb anomalies, hearing impairment, and ophthalmic abnormalities. The majority of variants were nontruncating and affected the SNF2-like region of the protein. We did not identify genotype-phenotype correlations based on the type or location of variants. Alterations in ATP hydrolysis and chromatin remodeling activities were observed in variants from different domains.
CONCLUSION: The CHD4-related syndrome is a multisystemic neurodevelopmental disorder. Missense substitutions in different protein domains alter CHD4 function in a variant-specific manner, but result in a similar phenotype in humans.