p.Ala541Thr variant of MEN1 gene: A non deleterious polymorphism or a pathogenic mutation? - Université d'Angers Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Annales d'Endocrinologie Année : 2014

p.Ala541Thr variant of MEN1 gene: A non deleterious polymorphism or a pathogenic mutation?

1 PARCC - UMR-S U970 - Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
2 Service de génétique [CHU HEGP]
3 PARCC (UMR_S 970/ U970) - Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
4 Service de Biologie Hormonale
5 Tumeurs endocrines digestives : mécanismes de la tumorigenèse et de la progression tumorale
6 Department of Gastroenterology
7 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
8 Physiopathologie des maladies génétiques d'expression pédiatrique
9 GHE - Groupement Hospitalier Lyon-Est
10 Hôpital Cochin [AP-HP]
11 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
12 EMD - [Institut Cochin] Département Endocrinologie, métabolisme, diabète (EMD)
13 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
14 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
15 UMR_S567 / UMR 8104 - Institut Cochin
16 LILLE - Endocrino - Service Endocrinologie, diabétologie, maladies métaboliques et nutrition
17 Laboratoire Central d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques [Hôpital Edouard Herriot - HCL]
18 HCL - Hospices Civils de Lyon
19 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
20 Unité Mixte de Génétique Constitutionnelle des Cancers Fréquents
21 Pôle de Biologie Pathologie Génétique [CHU Lille]
22 INCa - Institut national du cancer
23 Angiogenesis Imaging UMR970
24 Service de Chirurgie Digestive, Cancérologique, Générale, Endocrinienne et Urgences (CHU de Dijon)
25 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
26 CIC-EC - Centre d'Investigation Clinique 1432 (Dijon) - Epidemiologie Clinique/Essais Cliniques
27 Centre de médecine nucléaire
28 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
29 SOPAM - Stress Oxydant et Pathologies Métaboliques
Cecile Nozières
  • Fonction : Auteur
Chang-Xian Zhang
  • Fonction : Auteur
Stéphanie Dupasquier
  • Fonction : Auteur
Delphine Vezzosi
  • Fonction : Auteur

Résumé

Context

Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) is an autosomal dominant inherited syndrome, related to mutations in the MEN1 gene. Controversial data suggest that the nonsynonymous p.Ala541Thr variant, usually considered as a non-pathogenic polymorphism, may be associated with an increased risk of MEN1-related lesions in carriers.

Objective

The aim of this study was to evaluate the pathogenic influence of the p.Ala541Thr variant on clinical and functional outcomes.

Patients and methods

We analysed a series of 55 index patients carrying the p.Ala541Thr variant. Their clinical profile was compared to that of 117 MEN1 patients. The biological impact of the p.Ala541Thr variant on cell growth was additionally investigated on menin-deficient Leydig cell tumour (LCT)10 cells generated from Men1+/Men1− heterozygous knock-out mice, and compared with wild type (WT).

Results

The mean age at first appearance of endocrine lesions was similar in both p.Ala541Thr carriers and MEN1 patients, but no p.Ala541Thr patient had more than one cardinal MEN1 lesion at initial diagnosis. A second MEN1 lesion was diagnosed in 13% of MEN1 patients and in 7% of p.Ala541Thr carriers in the year following preliminary diagnosis. Functional studies on LCT10 cells showed that overexpression of the p.Ala541Thr variant did not inhibit cell growth, which is in direct contrast to results obtained from investigation of WT menin protein.

Conclusion

Taken together, these data raise the question of a potential pathogenicity of the p.Ala541Thr missense variant of menin that commonly occurs within the general population. Additional studies are required to investigate whether it may be involved in a low-penetrance MEN1 phenotype.

Contexte

La néoplasie endocrinienne multiple de type 1, NEM1, est une affection à transmission autosomique dominante qui associe chez un même patient ou ses apparentés des tumeurs des parathyroïdes, du pancréas endocrine et de l’hypophyse. Des données controversées suggèrent que le variant Ala541Thre pourrait avoir un rôle pathogénique, et pourrait être associé à un risque accru de développer des lésions de MEN1.

Objectifs

Le but de cette étude était d’évaluer les atteintes cliniques et fonctionnelles du variant p.Ala541Thr.

Patients et méthodes

Nous avons analysé une série de 55 patients porteurs du variant p.Ala541Thr. Leur présentation clinique a été comparée à celle de 117 patients MEN1. L’effet biologique de ce variant sur la croissance cellulaire a été également étudié dans un modèle cellulaire issus de tumeurs de cellules de Leydig déficientes en MEN1 (LCT10).

Résultats

L’âge moyen à la première lésion est similaire dans les 2 groupes p.Ala541Thr et MEN1, mais aucun des patients p.Ala541Thr n’avait plus d’une lésion au diagnostic. Une deuxième lésion a été diagnostiquée chez 13 % des MEN1 et 7 % des p.Ala541Thr l’année qui a suivi le diagnostic initial. Les études fonctionnelles montrent que la réexpression du variant p.Ala541Thr ne permet pas d’inhiber la croissance cellulaire, contrairement à ce qui a été observé avec la protéine sauvage.

Conclusions

Ce travail vient perturber le concept de polymorphisme et de leur potentielle non-pathogénicité. Des études complémentaires sont cependant nécessaires afin de déterminer si ce variant peut-être impliqué dans la survenue d’un phénotype MEN1 de faible pénétrance.

Fichier non déposé

Dates et versions

hal-03276624 , version 1 (02-07-2021)

Identifiants

Citer

Cecile Nozières, Chang-Xian Zhang, Alexandre Buffet, Stéphanie Dupasquier, Rosa Vargas-Poussou, et al.. p.Ala541Thr variant of MEN1 gene: A non deleterious polymorphism or a pathogenic mutation?. Annales d'Endocrinologie, 2014, 75 (3), pp.133-140. ⟨10.1016/j.ando.2014.05.003⟩. ⟨hal-03276624⟩
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